Il termine epilessia deriva dal verbo greco “πιλαμβάνειν” (epilambano) che significa “essere colti di sorpresa”, infatti questa patologia presenta crisi improvvise che cessano spontaneamente e che tendono a reiterarsi nel tempo senza che l’organismo affetto possa opporvisi volontariamente. Proprio per questa fenomenologia in antichità veniva definita come “morbo sacro” poiché associata a forze maligne o a divinità. Solo con l’attività e l’interesse scientifico di Bravais & Jackson vennero gettate le basi per la moderna concezione dell’epilessia. Specialmente quest’ultimo intuì tramite un’osservazione attenta che la patologia era dovuta da “una scarica occasionale, improvvisa, eccessiva e rapida, localizzata nelle cellule nervose della materia grigia”. Ad oggi le numerose ricerche effettuate sul fenomeno hanno portato a cure sempre più raffinate e mirate nei confronti delle diverse tipologie epilettiche, rimangono comunque aperti diversi interrogativi alla base della fisiopatologia delle crisi epilettiche sia dal punto di vista cellulare che di circuito.
CLASSIFICAZIONE
L‘attuale classificazione è fondata sulle caratteristiche cliniche e elettroencefalografiche e prevede tre classi principali
- crisi parziali = tale categoria prevede un interesse di un’area più o meno circoscritta del cervello. All’interno di tale raggruppamento possiamo distinguere le crisi parziali semplici, in cui non vi è uno stato di alterazione della coscienza, dalle crisi parziali complesse che possono invece influenzare in vario grado la coscienza dell’ organismo, per poi arrivare infine alle crisi parziali con seconda generalizzazione che partendo da uno specifico punto vanno poi ad interessare l’encefalo nella sua interezza.
- generalizzate = in tale caso l’origine del fenomeno proviene da entrambi gli emisferi coinvolgendo fin dall’inizio ampie aree corticali.
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non classificabili = in tale classe ricadono tutti gli episodi che non appartengono alle prime due o a cause ancora ignote
EPILETTOGENESI
Le crisi epilettiche e le convulsioni (ovvero il loro aspetto più manifesto) sono fenomeni originati da un’ipereccitabilità di alcune aree corticali ovvero di aggregati di neuroni. In termini fisiologici possiamo vedere il fenomeno epilettico come un eccesso di scariche improvvise e rapide nella sostanza grigia corticale, ovvero come l’induzione sincrona di correnti o “potenziali d’azione” da parte di una “popolazione” di neuroni della corteccia celebrale. Tale ipereccitabilità che può essere costitutiva o acquisita nel corso della vita è dovuta principalmente a una alterazione di scambi ionici transmembranali. Uno dei meccanismi che porta sicuramente al fenomeno epilettico è quindi il comportamento anomalo, dovuto allo sbilanciamento elettrochimico o molecolare, di alcuni processi di azione inibitoria e di azione eccitatoria della trasmissione sinaptica. I processi di inibizione sono correlati all’attività di recettori del GABA mentre quelli ad attività eccitatoria sono correlati a recettori come quelli del Glutammato. I meccanismi fautori dello squilibrio sono detti fattori epilettogenetici. Nel 70% dei casi di epilessia la malattia viene controllata da farmaci antiepilettici che normalmente agiscono sui recettori del GABA
RECETTORI DEL GABA
Riconosciamo due tipologie di recettori del GABA: i GABA A e i GABA B
i primi sono recettori ionotropici permeabili allo ione Cl-, mentre i secondi sono recettori metabotropici ovvero legati a proteine G e secondi messaggeri. Il modello generale del recettore del GABA è generalmente composto da 5 sub-unità: 2 α, 2β e 1 γ. Tramite specifici siti tra le sub-unità è possibile il legame del GABA con il proprio recettore allo scopo di aprire il canale per l’entrata del Cl- che produce un IPSP (potenziale locale sinaptico inibitorio) ovvero un iperpolarizzazione della membrana cellulare.
L’ acido γ-amminobutirrico viene sintetizzato sia nel compartimento presinaptico che nelle cellule gliali a partire paradossalmente dall’acido glutammico (che è anche la molecola base dei recettori del glutammato che presentano la funzione inversa ovvero eccitatoria) tramite la catalizzazione mediante un enzima altamente specifico detto GAD ovvero Glutammico Acido Decarbossilasi.
Oltre a siti di legame per il GABA ritroviamo interessanti siti specifici per: Benzodiazepine, Barbiturici, Alcool e numerosi altre sostanze che possono fungere da agonista o da antagonista, ad esempio per il recettore GABA A abbiamo il Muscimolo come agonista, la Bicuccullina come antagonista e per il recettore GABA B troviamo sostanze di attivazione come il baclofen.
TRATTAMENTI CON BENZODIAZEPINE
Le Benzodiazepine sono una serie di composti chimici è composta da un anello benzenico fuso ad un anello diazepinico, esse si legano al sito definito allosterico del recettore del GABA A facilitando l’entrata degli ioni Cl- cosi da potenziare il segnale inibitorio IPSP, tutto ciò si traduce in una depressione dell’attività neuronale poiché rende più ardua l’eccitabilità di tali cellule. Le proprietà mediche sono ansiolitiche, sedative, ipnotiche, anticonvulsive, anestetiche e miorilassanti. La più nota, il diazepam, fu commercializzata nel 1963 e proprio dagli anni 60 e 70 furono prescritte clinicamente in modo smisurato poiché avevano un ottimo effetto immediato ed efficace in brevi periodi di trattamento, mentre risultarono meno efficaci e più pericolose a lungo termine poche i pazienti andavano incontro ad un fenomeno di tolleranza verso il farmaco ed a numerosi casi di dipendenza fisico-psichica che mostrava gravi effetti collaterali dovuti all’astinenza. Tuttavia lo studio su questi farmaci non si è ancora arrestato, infatti sono state identificate varie sub-unità nei recettori del GABA A ad esempio sono state isolate almeno 6 sub-unità α, 3 β e 3γ, e la molteplicità delle possibili combinazioni e della loro distribuzione nel SNC ci inducono a pensare a sottopopolazioni di recettori che rispondono in maniera differente al farmaco, tanto da poter ipotizzare una differenziazione delle funzioni anticonvulsivanti, ansiolitiche ecc. In fine quindi possiamo concludere con il prospetto di studiare il caso cercando la modalità di agire in modo selettivo sul sistema gabaergico al fine di avere risposte sempre più mirate.